在线开户股票 Nat Commun丨李长青/刘铭汉/陈林团队揭示SOD1乳酰化修饰驱动椎间盘退变的新机制

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椎间盘退变是导致腰痛和肢体功能障碍的重要原因，全球有超过4亿人受到其影响。目前，临床干预仍以保守治疗和有创手术为主，虽然能够在一定程度上缓解症状，但尚难以有效阻断甚至逆转疾病进展。乳酸蓄积是椎间盘退变的重要代谢特征，也是推动疾病进展的关键诱因之一。然而，乳酸如何在分子层面介导椎间盘退变，其深层机制一直未被完全阐明。

近日，陆军军医大学新桥医院骨科李长青教授、刘铭汉副教授团队联合陆军特色医学中心战伤组织修复与康复医学研究室陈林教授团队，在 Nature Communications 发表题为SOD1 lactylation impair its enzymatic activity by conformational change to aggravate intervertebral disc degeneration的研究论文。该研究发现，SOD1蛋白第123位赖氨酸乳酰化修饰（SOD1-K123la）可通过改变蛋白构象，损害SOD1酶活性，进而诱发髓核细胞氧化损伤和细胞衰老，最终加重椎间盘退变。进一步地，团队筛选获得了靶向SOD1-K123la乳酰化的特异性小分子抑制剂ZL-01，为椎间盘退变的精准干预提供了新的候选策略。

值得关注的是，该成果还获得 Nature Reviews Rheumatology 高级编辑Jessica McHugh的 Highlight 述评。述评指出，该研究首次在椎间盘领域系统描绘了退变相关乳酰化修饰蛋白的全景图谱，揭示了椎间盘退变精准干预的新靶点，并展现出潜在的转化医学应用价值。

绘制椎间盘退变乳酰化修饰全景图谱，鉴定SOD1-K123 la 为疾病进展的关键驱动因素

在本研究中，团队首先整合单细胞转录组学、代谢组学和乳酰化修饰蛋白质组学等多维度数据，首次系统绘制了退变髓核组织的乳酰化修饰全景图谱。研究共鉴定出435个差异乳酰化蛋白和963个差异修饰位点，并发现这些差异乳酰化蛋白显著富集于氧化应激相关通路。进一步结合临床髓核组织样本和大鼠椎间盘退变模型，团队证实，在椎间盘退变进展过程中，蛋白乳酰化总体水平与退变程度呈显著正相关。在此基础上，研究进一步发现，随着椎间盘退变加重，抗氧化酶SOD1的总蛋白表达并无明显变化，但SOD1-K123la却显著升高。通过体外定点突变实验以及构建SOD1-K123R去乳酰化突变大鼠模型，团队证实，SOD1-K123la是抑制SOD1酶活性、破坏髓核细胞氧化稳态的关键因素。抑制该位点乳酰化后，可恢复SOD1的抗氧化功能，减轻髓核细胞氧化损伤和衰老表型，并延缓椎间盘退变的病理进程。

阐明SOD1-K123la的致病分子通路，解析其诱导 SOD1构象异常的结构基础

在分子机制层面，团队发现，SOD1-K123la可显著降低SOD1酶活性，削弱其与底物超氧阴离子的结合能力，导致髓核细胞内活性氧大量蓄积，进而激活p53信号通路并诱导细胞衰老。相反，SOD1-K123R去乳酰化突变可显著抑制该通路激活，并有效逆转细胞衰老表型。进一步研究表明，团队筛选并鉴定出调控SOD1-K123la的关键酶分子，包括乳酰基转移酶AARS1，以及去乳酰化酶SIRT1和HDAC3，从而初步解析了这一修饰的动态调控网络。为深入揭示SOD1-K123la导致酶活性受损的结构学基础，团队进一步开展了分子动力学模拟分析。结果显示，K123位点位于SOD1的静电环结构域。发生乳酰化修饰后，SOD1蛋白构象发生明显改变，导致静电环向铜离子活性中心异常偏移，破坏了关键底物结合残基的氢键网络，并造成活性中心铜离子定位异常。上述结构变化最终削弱了SOD1与底物超氧阴离子的结合能力，导致其酶活性明显下降。

筛选SOD1-K123la特异性抑制剂ZL-01，为椎间盘退变精准干预提供新策略

基于上述机制发现，团队围绕SOD1-K123位点开展高通量虚拟筛选，从约160万个小分子化合物中获得可特异性靶向抑制SOD1-K123la的候选化合物C11H14N4O2，并将其命名为ZL-01。进一步通过位点突变实验和微量热泳动实验验证，团队证实ZL-01可能通过占位效应阻断K123位点乳酰化，从而恢复SOD1酶活性，减轻乳酸诱导的髓核细胞氧化损伤和衰老。大鼠体内实验进一步表明，ZL-01可显著降低髓核细胞中SOD1-K123la水平，恢复SOD1的抗氧化功能，抑制p53通路激活，并有效延缓椎间盘退变进程。同时，ZL-01在体内显示出良好的安全性，提示其具有较好的临床转化潜力。

SOD1-K123 la 加重椎间盘退变的分子机制及靶向药物干预

研究的科学意义与临床价值

该研究首次系统描绘了椎间盘退变中的乳酰化修饰全景图谱，揭示了SOD1-K123la通过改变SOD1蛋白构象、抑制其酶活性并驱动椎间盘退变进展的关键作用机制。在此基础上，研究进一步筛选获得靶向SOD1-K123la的小分子化合物，为椎间盘退变的精准干预提供了新的候选策略。这一成果不仅加深了对椎间盘退变发生发展机制的理解，也为探索椎间盘退变的疾病修饰治疗开辟了新的方向，展现出良好的临床转化前景。

陆军军医大学新桥医院李长青教授、刘铭汉副教授，陆军军医大学大坪医院陈林教授，陆军军医大学新桥医院翟羽主治医师为论文共同通讯作者。陆军军医大学新桥医院张雨尧博士、翟羽主治医师为论文共同第一作者。

https://www.nature.com/articles/s41467-026-69127-3

制版人：十一

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（*排名不分先后）